早期肝癌的新标记糖酵解基因

早期肝癌的新标记：糖酵解基因！ [标签:url] [标签:科室] 摘要：肝细胞癌（HCC）是世界原发性肝病里最主要的类型，它的发展一直与肝硬化牢牢联系在一起，高达90%的HCC都是由肝硬化转变而来. 肝癌是全球致死量第二高的癌症，每年有70万人被肝癌夺去生命，我国是世界第一大肝癌发病国，每年全球超过一半的原发性肝癌都发生在中国，同样令人悲痛的是，每年因肝癌死亡的人数中也有接近一半发生在中国。现今对于肝癌的治疗手段主要有 切除、化疗、放疗以及肝移植等，但是这些治疗手段基本只局限于早期患者，可是多数肝癌患者都到晚期才被确诊，因此对于肝癌的研究，提早诊断提早预防更甚于治疗。研究者们最新发表了一项通过观察糖酵解基因表达水平来诊断早期肝癌进展的新研究。 这项研究结果发表于frontiersinCellandDevelopmentalBiology. 由来自利兹大学细胞信号与癌症实验室的SalvatorePapa与来自布鲁内尔大学生命环境研究院的ConcettaBubici共同完成。 肝细胞癌（HCC）是世界原发性肝病里最主要的类型，它的发展一直与肝硬化牢牢联系在一起，高达90%的HCC都是由肝硬化转变而来. 当健康的肝被长期伤害之后（通常是因为乙肝和丙肝病毒感染、酒精或脂肪肝）原本正常的组织会被瘀痕组织和再生结节们替代。 在细胞水平上，多发的细胞死亡、炎症反应与代偿性肝细胞增殖，共同导致了再生结节的形成与环绕着肝的纤维带，继而导致肝硬化，随着时间推移，这些结节发育为不良结节，最终导致HCC。 因此，肝硬化被视为一种HCC的癌前状态，研究其发展的标志物也就成为了肝癌预防研究的重要方向。 与其他癌症一样，HCC在导致肝细胞不受限制的无限增殖之后，便开始放缓发展速度，之后在HCC细胞中观察到最常见的代谢现象就是糖酵解速率的增加——这种现象被称为Warburg效应。 通常的有氧条件下，正常的肝细胞内典型的代谢行为是葡萄糖代谢为 酸，再进入三羧酸循环生成二氧化碳与为人体供能的ATP. 而在氧气不足时，肝细胞的代谢则以糖酵解为主， 酸转化为乳酸（这也是我们运动后肌肉酸胀的原因）而HCC细胞是也通过糖酵解代谢，之前的研究已经表明，这种变动是因为致癌基因的激活或 抑制物的丢失。 但是之前也只能观察到HCC细胞中葡萄糖摄取率增加，有关糖酵解和线粒体氧化代谢相关酶基因表达的数据有限，在肝癌早期（尤其是肝硬化时期）糖酵解代谢作用调整的具体相关性也不明确。因此研究者们选择以此为切入口，研究肝硬化患者和HCC患者肝脏腫糖酵解与线粒体代谢所需酶的表达水平。 研究者们分析了来自正常人、肝硬化患者（非 组织）与HCC患者的肝样本——这些数据来自于病人们在肝活组织检查的十多年后。 本文通讯作者Papa博士表示，为了全面了解HCC与HCC癌前阶段肝代谢的变化情况，他们测量了参与糖酵解与其他代谢途径的基因表达酶的表达水平。 整个糖酵解全程有十种酶参与，研究者们分析了主要在肝中表达的酶亚型的mRNA表达水平，结果发现，糖酵解过程中的大部分酶都在HCC肝中拥有相较于对照非 组织更高的表达，包括glycolyticenzymeHK2,ALDOA,PFKL,GAPDH,PKM2,唯一的例外是LDHA与LDHB。 研究者们还评估了参与戊糖磷酸途径(PPP)阶段的酶的mRNA表达水平。 研究发现，在HCC样品中，G6PD的转录水平显著高于对照组里的相邻的非 样品与正常样品，与G6PD相似，参与PPP阶段的另外两种酶，PGLS与PGD的mRNA水平也高于对照组。 综合结论证明，糖酵解与PPP都是异常肝细胞增殖所必须的代谢行为。 更进一步之后，研究者这次研究的对象是线粒体氧化代谢的参与酶。 综合分析两份数据后得到，在HCC样本中，PDHA1基因的表达显著高于非 组织与正常组织中的水平，而SDHB却显著低于非 组织与正常组织——这份结果与最近的一份研究一致，该研究表明，HCC中SDHB表达水平的降低促进了Warburg效应。 截止于此的研究结果表明，在HCC肝脏中，参与糖酵解与氧化代谢的基因表达量确实显著高于正常的肝脏。 之后，更为重要的一步，研究者们观察了三分独立的临床数据（包括94个肝硬化肝脏与34个正常肝脏）调查了具有代表性的糖酵解酶的转录水平，其中，HK2,ALDOA,PKM2的mRNA水平在两份数据中有统计学差异，而肝硬化患者中LDHB的表达也显著性升高——综合而言，差异的方向与HCC组实验中的差异方向一致。 这也就说明，这些基因在肝硬化肝脏与HCC肝脏中的基因表达特征相似。 最后进入临床研究的一步。 研究者们由临床活检数据集GSE15654检测了HK2,PFKL,ALDOA,PKM2与LDHB的表达与发生肝癌的风险高低的联系。 如后图所示，HK2,PFKL,ALDOA,PKM2的高mRNA表达都与肝硬化进展及生存率的下降呈现正相关。 唯一的例外是LDHB。 综合以上实验结果表明，糖酵解基因的高表达与肝癌发病风险的升高确有相关，也就是说，糖酵解酶可能是关于HCC预防的一个潜在靶点。 研究人员虽然对自己的发现感到兴奋，但他们也强调自己的研究只是一个初步的结果，还需要有更多的工作要做。 Papa博士表示，尽管还需要进一步的研究，但是目前的发现已经揭示了一种通过早期发现和治疗提高肝癌生存率的方法，举个例子说明，目前就在进行临床试验，探讨用于预防心血管疾病的statin类药物对肝硬化患者或切除肝后肝癌复发的影响。这些药物很可能也可以抑制糖酵解。 研究者们仍将继续探讨HCC与糖酵解之间亲切且微妙的关系。