ROS1:1%肺癌患者的治疗靶点

KathrynA.Gold新英格兰医学杂志于2014年11月20日出版（TheNewEnglandJournalofMedicine）写社会评论，携带1%ROS1总结了阳性非小细胞肺癌患者的治疗进展和未来的治疗前景。

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。对于一些非小细胞肺癌（NSCLC）对于患者来说，分子靶向治疗已经转化为治疗方法并得到改善。对于患者来说，分子靶向治疗已经转化为治疗方法。EGFR突变型或ALK重排的NSCLC与细胞毒化疗相比，靶向治疗代表了标准的护理模式，效果优异，耐受性提高。这两种基因变异在NSCLC患者比例分别约占15％和5％。

经过对其特征的广泛研究，已经是少数NSCLC分子驱动子在患者（约1或2%）中被发现。虽然发病率很低，但靶向治疗药物可以在这一领域发挥重要作用，因为肺癌的高发病率和药物治疗结果的显著改善。

约有1-2％的NSCLC患者携带重组基因和编码ROS1酪氨酸激酶（ROS1）与基因相关。我们对非突变形ROS1的作用知之甚少，已知它与胰岛素受体家庭以及间变性淋巴瘤激酶（ALK）具有结构同源性。ROS1受体酪氨酸激酶配体不明。

染色体重排列ROS1与多种不同的组合物融合，产生持续的激酶活性MAP激酶、STAT3、磷酸酰肌醇3-激酶（PI3K）该通道包括细胞转化。除肺癌外，这种重排还发现在恶性胶质瘤、胆管癌和胃癌中。ROS1重排更为常见NSCLC年轻患者，无吸烟史的腺癌患者。根据一系列回顾性研究，这些患者的临床治疗结果和其他结果NSCLC患者相似。

在本期杂志中，Shaw及其同事总结了克唑替尼治疗ROS1重排型NSCLC的I临床试验扩展群体的结果。克唑替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂ALK、ROS1和MET活动。用于治疗ALK重排型NSCLC病人可以普遍接受良好的副作用。

在本研究中，ROS1阳性的NSCLC患者每天服用两次250mg的克唑替尼。98％患者采用分离荧光原位杂交者ROS1阳性率。大多数病人（84％）前期曾接受治疗。

克唑替尼对此类患者活性高，总缓解率达到72％，这些患者之前接受细胞毒化疗的总缓解率还不够10％。克唑替尼的缓解率相对持久，中位时间预计为17.6个月；数据截止日期仍有60％患者正在接受治疗。治疗一年后，患者的生存率为85％。

虽然本研究没有对照组，但这些结果显着优于研究者对于标准治疗的期望。患者当中最常见的不良事件是视觉障碍、腹泻、恶心和水肿。大多数为1、2级事件，只出现1例因毒性停止治疗，与治疗相关的4、5级不良事件没有出现。

本研究采用靶向新一代测序技术和rtPCR对25名患者进行检测ROS1定性重排。发现了7种不同的ROS1其中两种是新的结合体（LIMA1和MSN）。虽然小样本不足以进行定性评估，但特定的集成组合之间没有明显的相关性。

这些病人必然会有耐药性。研究人员还研究了克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC耐药机制包括继发性耐药突变或旁路激活。ALK抑制剂对ALK阳性型NSCLC克唑替尼耐药性有活性。一些第二代ALK抑制剂具有抗性ROS1活性需要进一步研究，以确定克唑替尼治疗后的进展ROS1阳性是否有效。

目前，NSCLC它不再被视为单一疾病，而是具有不同临床特征和不同治疗方案的分子定义集。随着越来越多的靶点与临床相关，NSCLC全方位分子学特征非常重要。

除针对EGFR突变和ALK-和ROS1阳性的靶向药物试验，针对不常见的基因变异的研究也在进行中，这些突变型包括HER2和BRAF突变、RET重排和FGFR融合。由Shaw等人进行的试验证明可以在NSCLC在患者亚组进行试验取得重大成果。

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