晚期非小细胞肺癌TKIs治疗的关注与思考

晚期非小细胞肺癌TKIs治疗的关注与思考 [标签:url] [标签:科室] 摘要：目前尚难以确定低剂量TKIs能否与目前应用的标准剂量具有类似的 ，或者改变获得性耐药的过程和类型。故尚不能常规推荐低剂量应用TKIs。 随着人们对驱动基因认识的不断深入，EGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如吉非替尼、厄洛替尼取得令人瞩目成就，人们也逐渐开始对传统常规治疗策略进行更深地思考，包括如何优化TKIs的应用、EGFR突变状态与细胞毒化疗的关系等。 一、小剂量TKIs的应用 在回顾性分析吉非替尼与卡铂紫杉醇治疗EGFR突变的NSCLC患者 的研究——NEJ002中，根据在治疗过程中患者接受吉非替尼的剂量情况将患者分成两组：标准剂量组为口服250mgqd，未行减量直至进展；低剂量组为在疾病进展之前至少有一个时期减量应用，两组分别为61例和53例，两组患者的临床特征及EGFR突变状态无显著差异。标准剂量组的中位时间为261天，其中9例由于毒性暂时性停止口服（中位6天，1-32天），但再次应用时仍为口服250mgqd；低剂量组每天口服250mg吉非替尼的中位时间为74天，之后隔日口服250mg，中位时间为125天。结果显示：低剂量组有效率和 控制率分别为83％、98％，标准剂量组则分别为66％和82％，低剂量组有效率显著高于标准剂量组（p=0.005）。两组中位生存时间分别为32.7个月和25.3个月，低剂量组显著高于标准剂（p=0.049）。两组的PFS和1年PFS率无统计学差异。 厄罗替尼的相关研究结果与之相似。每日口服250mg吉非替尼稳态血清浓度为0.5μM，而每日口服150mg厄罗替尼稳态血清浓度则超过了2.5μM。这说明，要达到对EGFR突变患者的有效血清浓度——0.5μM，每天的厄罗替尼量约为25mg。对同样19外显子缺失的HCC827和PC-9细胞系进行体外细胞研究显示：250mg吉非替尼和25mg厄罗替尼血浆稳态浓度远远超过了两者对EGFR突变细胞的IC50浓度。其分别与250mg吉非替尼和25mg厄罗替尼孵育72小时，两者的抑制曲线也完全重叠。给予7例EGFR敏感突变的NSCL患者每天25mg厄罗替尼口服，其中5例达到影像学部分缓解，有效率达71.5％，PFS达17个月。 目前尚难以确定低剂量TKIs能否与目前应用的标准剂量具有类似的 ，或者改变获得性耐药的过程和类型。故尚不能常规推荐低剂量应用TKIs。但体外研究和回顾性临床观察数据仍然为进一步确定EGFR突变患者应用TKIs的最佳剂量提供了研究理由。值得对EGFR突变的NSCLC患者进行前瞻性随机对比性研究，进一步明确低剂量TKIs与目前所应用的标准剂量的 与安全性，确定最佳应用剂量。 二、大剂量TKIs的应用 （一）安全性研究 大剂量吉非替尼药代动力学、安全性和抗 效果的I期临床研究显示，每周1次口服1500mg者，吉非替尼的几何平均最大浓度(Cmax)为0.34ug/ml，口服后0-24小时曲线下血浆浓度(AUC0–24)为5.41ugh/ml；每周1次口服2000mg者，Cmax和AUC0–24增高3.6倍，分别达到1.21ug/ml和19.4ugh/ml。每周2次用药者，首次用药后Cmax和AUC0–24与每周1次用药组基本类似，只是略有升高。剂量2500mg和3000mg，Cmax和AUC0–24仍保持在3-5倍未能显示出与剂量升高具有显著的一致性。因此研究提前终止，未能获得最大耐受剂量（MTD），每周2次口服2000mg做为此研究的最大剂量。所有剂量组的耐受性均良好，不良反应谱与口服250mg一致。 （二）改善 血管结构和功能 动物模型研究显示，分别给小鼠单药紫杉醇、单药吉非替尼以及紫杉醇联合吉非替尼治疗。与紫杉醇联合应用时，吉非替尼采用两种方式应用：大剂量组，即连续2天250mg/kg，在紫杉醇前应用；每天口服组，即每天吉非替尼剂量为60mg/kg。单药吉非替尼组每天口服150mg/kg。紫杉醇在所有治疗组均相同。结果发现在紫杉醇之前应用大剂量吉非替尼可显著增强紫杉醇的抗 效果，但若在紫杉醇之后应用则无明显增效作用。同时发现，联合大剂量组产生了一过性但显著的内皮细胞转移常数下降，并迅速出现一过性 血浆容积分数的增加。血流灌注分析显示，在鼠皮下生长的BT-474 血管灌注很差，而吉非替尼治疗后 血管结构改善，血流灌注中度提高，从而使得 微环境在一定程度上得到正常化，有利于细胞 物的治疗。 (三)大剂量TKI与细胞 物 的关系 将EGFR为野生型的BT-474人乳腺癌细胞异种移植到裸鼠建立动物模型，观察吉非替尼与紫杉醇不同的联合应用顺序对 抑制程度的影响。结果发现与紫杉醇联合应用时，间断性应用吉非替尼比持续性应用具有明显的优势性。先应用2天吉非替尼之后再应用紫杉醇， 体积缩小86％；与紫杉醇同步应用体积则仅缩小39％。多西紫杉醇与厄洛替尼联合应用时的抗 效果同样存在明显的剂量依赖性和用药顺序依赖性。 三、大剂量与小剂量TKI联合应用 获得性耐药是TKIs治疗EGFR突变NSCLC失败的主要原因，TKIs的药代动力学与获得性耐药发生的动态变化过程有明确的关系，通过调整TKIs的应用剂量来影响获得性耐药的发生，成为值得研究的课题。2012年美国学者Foo对EGFR敏感突变的患者分别给予5种厄罗替尼应用方案：每天分别口服150mg、25mg、50mg；每周口服1次，剂量为1600mg；每周第1天口服1600mg，第2-7天每天口服50mg或75mg或100mg。结果显示，对既往无先天耐药细胞的患者，每周仅1次大剂量厄罗替尼组最容易发生耐药；而每周1次大剂量继而小剂量维持者与每天150mg者相当，发生耐药的可能性最低。另外发现，对存在先天耐药细胞的患者研究结果显示，大剂量方案优于每天应用≤150mg者，而且每周1600mg继而小剂量维持者的优势更加明显。同时，对每天口服150mg厄罗替尼出现T790M介导耐药发生病情进展的患者，进展后的用药策略进行了研究。结果显示，停止应用厄罗替尼组敏感细胞的数量快速回升， 体积迅速增大；继续150mg厄罗替尼治疗组则显示敏感细胞回升速度较慢；改用每周1次大剂量继而每天口服75mg小剂量的厄罗替尼者对 细胞的抑制与每天口服150mg类似，且具有更大的优势。 研究认为，无论是否存在先天耐药细胞，大剂量联合小剂量厄罗替尼能够最大程度地防止及延迟耐药的发生，进而控制疾病的进展。即使发生了耐药、 出现进展，继续应用或改用大剂量联合小剂量方案能够给患者带来更大的获益。 四、小结 驱动基因的发现和认识为晚期NSCLC的治疗带来了重大的变化，同时也提出了许多新的课题。如何充分发挥分子靶向药物的效能同时最大程度地降低不良反应，降低或延缓耐药性的发生是值得关注的问题。同时，驱动基因状态与传统细胞毒化疗的关系以及如何将细胞毒化疗与分子靶向治疗更加合理的综合应用仍将是值得深入研究的领域。