晚期非小细胞肺癌的维持治疗

晚期非小细胞肺癌的维持治疗 [标签:url] [标签:科室] 摘要：目前晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗主要是以化疗为主的综合治疗。4~6个周期含铂类的双药方案化疗是体力状态良好患者的一线标准治疗。 目前晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗主要是以化疗为主的综合治疗。4~6个周期含铂类的双药方案化疗是体力状态良好患者的一线标准治疗。经过4~6个周期的化疗后，对于那些有效和疾病稳定的病人继续延长化疗周期数并不能延长他们的生存期，一系列研究也显示，持续使用一线有效的化疗药物（主要指细胞毒类药物如铂类化疗药物）引起的不良反应是患者无法耐受继续化疗的重要原因之一[1-3]，成为化疗临床获益的“瓶颈”。此外，经过4-6个疗程的有效治疗， 细胞产生耐药也是持续使用一线有效的化疗不能改善病人 的另外一个重要原因。近年发表的临床试验证实，经过一线化疗后病情得到控制的晚期NSCLC患者继续接受一个低毒的药物（主要指靶向治疗药物和抗叶酸类的化疗药物）进行所谓的“维持治疗”或者“早期二线治疗”似乎有潜在的临床获益，引起了临床医生的广泛关注。现对化疗和靶向治疗药物维持治疗的几个经典的临床试验进行点评。 1.第3代化疗药物高效，病人耐受性好，带来单药维持治疗的新希望 理想的维持治疗方案原则是“低毒、安全”，这成为传统化疗方案用于维持治疗的瓶颈。而近年来第3代“毒性”较低的化疗药物单药在维持治疗方面的临床获益给人们带来了化疗药用于维持治疗的新希望。 （1）紫衫醇用于维持治疗可延长中位生存期，但安全性欠佳 一项荟萃分析显示，Ⅳ或ⅢB期NSCLC患者经过每周紫杉醇联合卡铂治疗后接受每周紫杉醇维持治疗[4]，与不接受维持治疗的患者（n=107）相比，接受每周紫杉醇维持治疗的患者（n=206）中位生存期有明显延长（75.4周:57.6周），维持治疗组1和2年生存率分别为69.7%和32.4，不接受维持治疗组分别为55.5%和24.1%（P=0.018）。显示出化疗药物维持治疗能够获得临床获益。 Socinski等[5]在NSCLC治疗中比较了紫杉醇（200mg/m2）联合卡铂（AUC=6）化疗后继续该方案治疗与最佳支持治疗对比直到病情进展治疗的Ⅲ期临床试验，结果显示两组中位生存期分别为8.5和6.6个月，1年生存率为34%和28%（P=0.63），两组的不良反应以持续化疗组神经毒性发生率更高（43%），其他不良反应相似。 （2）吉西他滨维持治疗显著延长 进展时间，但PS好的患者才能获益 2006年Brodowicz等[6]报告了一项Ⅲ期临床研究结果，该研究比较了吉西他滨维持治疗和最佳支持治疗（BSC）的 和安全性。晚期NSCLC患者均接收4周期顺铂联合吉西他滨化疗，化疗后缓解或者稳定的患者（n=206）随机分成两组，按照2:1的比例分别接受吉西他滨维持治疗和BSC。主要终点为至疾病进展时间（TTP），次要终点为缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制。结果显示吉西他滨维持治疗较BSC显著延长TTP，分别为6.6个月和5个月（P<0.001）；与BSC相比较，维持治疗组有延长OS的趋势，但差异无统计学意义（13个月：11个月；P=0.195）；亚组分析显示，基线Karnofsky评分>80的患者（n=99）在维持治疗后OS可显著延长至25.3个月，BSC组为12.2个月；最常见的不良反应为中性粒细胞减少，维持治疗期间两组对输血的需求差异有统计学意义（维持治疗组20.0%，而BSC组为6.3%;P=0.018）。该研究提示在一般状况比较好的患者接受维持治疗的 可能会更好 （3）多西紫衫醇维持治疗与二线治疗 采用目前常规的二线治疗药物来进行所谓的“维持治疗”是否优于疾病进展后的二线治疗？Fidia:等[7]进行的研究对此进行了初步探索，研究结果表明晚期NSCLC患者接受4周期卡铂联合吉西他滨的诱导化疗后，将完全缓解、部分缓解及稳定的患者随机分为多西紫杉醇单药维持治疗组（n=153）或二线治疗组（n=156），两组的1年生存率分别为48.5%和38.3，中位总生存期（OS）分别为12.3和9.7个月（P=0.085），虽然维持治疗组中位总生存期有所延长，但是两组间差异无统计学意义；维持治疗组中位无进展生存期（PFS）显著延长（5.7vs2.7个月，P=0.0001），生活质量评估以及Ⅳ/Ⅲ度骨髓抑制的发生率两组间差异无统计学意义。维持治疗组依从性高，95%的患者接受了治疗；而在接受二线治疗的病例数显著减少，37%患者未接受治疗。研究结果提示诱导缓解后立即接受多烯紫杉醇维持治疗明显延长患者的PFS，并显示出改善OS的趋势，这为晚期NSCLC使用化疗药物维持治疗提供了有力证据，增强了人们对化疗药物维持治疗的信心。但该试验对比的是维持治疗和二线治疗，没有很好评估多西紫杉醇作维持与无维持治疗对照组的差异。 （4）培美曲塞使非鳞癌患者获益更明显，开创“个体化”维持化疗 JMEN研究是一项探讨培美曲塞维持治疗的随机双盲、多中心Ⅲ期研究[8]，比较含铂方案诱导化疗后培美曲塞与安慰剂维持治疗的 。含铂方案化疗4个周期后，663例未发生疾病进展的Ⅳ或Ⅲ期NSCLC患者按2:1比例随机分为两组，培美曲塞+BSC组（n=441）和安慰剂+BSC组（n=222），维持治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应，所有患者均接受维生素B12及叶酸补充治疗，结果显示:培美曲塞组较安慰剂组有更高的疾病控制率，分别为51.7%和33.3%（P<0.001）；培美曲塞组的PFS较安慰剂组延长了近1倍（4.3个月:2.6个月，P<0.00001），培美曲塞治疗可显著延长OS（13.4vs10.6个月，P=0.012）。对于482例非鳞癌患者，培美曲塞组与对照组OS分别为15.5个月和10.3个月（P=0.002）。较之对照组，鳞癌患者似不能从培美曲塞治疗中获益（9.9个月:10.8个月，P=0.678）。除了培美曲塞组有相对较高的中一重度贫血和药物相关的重度不良事件，其余不良反应发生率两组相似。培美曲塞维持治疗严重毒副作用很少，安全性和耐受性良好。培美曲塞维持治疗能明显延长PFS，在非鳞癌NSCLC亚组获益更明显，又一次提示我们应该选择适合人群，进行个体化维持治疗。基于该研究结果，2011年NCCN指南推荐培美曲赛作为一线含铂类化疗后未出现进展的非鳞癌患者的维持治疗。 上述研究证实应用第3代化疗药物单药维持治疗是可行的，但患者的体能状况及维持治疗药物的毒性是患者能否获益的关键，在药物达到低毒的前提下，还要考虑选择适合该药的“个体化”患者群。 2．靶向药物维持治疗为NSCLC患者提供更多临床获益，开始维持治疗新天地 续用靶向药物能够增强化疗药物引起的细胞周期阻滞和致凋亡作用，靶向药物其特有的细胞生长抑制作用及不良反应轻微等特点，使其在维持治疗万面具有“先天”优势。临床研究也显示靶向药物维持治疗阶段具有生存优势 （1）吉非替尼在腺癌患者维持治疗更有效，进一步强化靶向药物个体化治疗的理念 INTACT-2研究[9]是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，既往未接受化疗的无法手术切除的Ⅳ或Ⅲ期NSCLC患者接受6周期化疗（顺铂+吉西他滨）分别联合吉非替尼500mg/d、吉非替尼250mg/d，或安慰剂。共计入组1093例患者。三组的中位生存期分别为9.9，9.9和10.9个月（P=0.4560），中位至疾病进展时间分别为5.5，5.8和6.0个月（P=0.7633），缓解率分别为49.7%，50.3%和44.8%。虽然总体研究结果不尽人意，但在腺癌亚组中[10]，吉非替尼维持治疗组的OS明显好于继续化疗组（15.42vs14.33个月，P=0.03），在化疗相关毒副反应上两组无显著差异。提示吉非替尼针对腺癌患者进行个体化维持治疗可能是成功的关键。 此外，在中国开展的由笔者本人作为主要研究者的吉非替尼维持治疗INFORM研究[11]是首次采用吉非替尼（EGFRTKIs）进行维持治疗的前瞻性、随机、安慰剂对照的大型III期临床研究，该研究共纳入296例常规一线化疗后获完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）IIIB期或IV期的NSCLC患者，按1：1随机分为吉非替尼维持治疗或安慰剂观察对照组。结果显示：相比对照组，治疗组无进展生存（PFS）期明显延长（4.8个月对2.6个月，p<0.0001），疾病进展风险下降了58%；治疗组的客观有效率、疾病控制率、生活质量改善均显著优于安慰剂组（P=0.0001）。而针对EGFR突变的亚组分析显示，治疗组EGFR基因突变患者的中位无进展生存期为16.6月，而安慰剂组患者的中位无进展生存期为2.7月，两者有非常显著的差异，疾病进展风险下降了84%（P<0.0001）。INFORM研究的结果再次证明EGFR基因突变检测的重要性。对于那些EGFR突变者，在已经开始一线化疗并取得疾病控制后，吉非替尼维持治疗是一种非常有效的治疗选择，INFORM研究为这一临床决策提供了有利的证据。 （2）厄洛替尼维持治疗显著延长晚期无进展生存时间，获益与组织类型、人种、吸烟状态无关。 FAST-ACT研究[12]是一项多中心协作Ⅱ期临床研究，主要比较晚期NSCLC一线应用化疗（吉西他滨+铂类）后应用厄洛替尼维持治疗与继续单纯化疗（吉西他滨+铂类）无进展生存时间有无差异。在每个化疗周期的第15天至第28天随机接受口服厄洛替尼150mg/d或安慰剂。化疗方案为吉西他滨联合顺铂或卡铂，最多治疗6个周期。有效者持续接受厄洛替尼或安慰剂直至进展或不能耐受。共入组150例患者，其中94%为亚洲人。初步结果显示化疗序贯厄洛替尼组与单纯化疗组的无进展生存时间分别为31.3周和23.7周（P=0.0175），厄洛替尼序贯治疗显著降低进展风险达43%，化疗后维持厄洛替尼组与单纯化疗组的 缓解率分别为36.8%和24.4%，并且两组均无预期外的毒副反应发生。FAST-ACT研究结果令人鼓舞，使得人们对化疗周期内应用靶向药物维持治疗充满期待。目前，大型的Ⅲ期随机、对照研究FAST-ACTⅡ研究已经结束，研究结果尚待发表，该研究将为这种用药模式的临床应用提供进一步的循证医学证据 SATURN研究[13]引一项多中心、双盲、随机、前瞻性Ⅲ期临床研究，评价了厄洛替尼或安慰剂维持治疗铂类一线化疗后未进展的晚期、复发性或转移性NSCLC患者的 。经过4周期化疗后疾病稳定的患者随机接受安慰剂或厄洛替尼治疗直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。研究首要研究目的为PFS，共有889例患者，438例接受厄洛替尼治疗，451例接受安慰剂治疗，其中厄洛替尼组患者的PFS明显优于安慰剂组，PFS提高25％（P<0.0001），对于免疫组化阳性患者其结果类似，PFS增加33％（P<0.0001）。两组缓解率分别为12％vs5%，疾病控制率分别为40.8％vs27.4％（P<0.0001），意向性分析和EGFR免疫组化阳性人群的疾病进展风险分别显著降低了29%和31％。厄洛替尼维持治疗的安全性良好，治疗相关严重不良反应的发生率为2.3％，仅2.8%的患者因治疗相关不良反应中止治疗。无论患者的性别、种族、病理类型和吸烟史如何，均可从厄洛替尼维持治疗中获得显著推迟疾病进展的益处。基于该研究结果，2011年NCCN指南推荐厄罗替尼作为一线含铂类化疗后未进展患者的换药维持治疗。 （3）西妥昔单抗可能为维持治疗提供新的选择 FLEX研究[14]是一项西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的III期随机对照研究。共纳入1125例患者，研究显示西妥昔单抗能够显著延长各病理类型患者的OS至11.3个月。FLEX研究80%的符合维持治疗标准的患者（化疗4个周期后无PD或不可耐受的毒副反应）使用了西妥昔单抗维持治疗。基于该研究结果，2011年NCCN指南推荐采用长春瑞滨、铂类及西妥昔单抗联合治疗4~6疗程后无进展的患者可接受西妥昔单抗原药维持治疗。 3．总结 维持治疗指完成初始化疗既定的化疗周期数，并达到最大的 缓解后，继续接受药物治疗，以期获得最大的 缓解和生存。根据GoldieandColdman假设[15]和Day模型[16]，早期使用非交叉耐药的药物可以在出现耐药前杀灭更多的 细胞，应用最有效的药物或方案进行巩固治疗能够达到最大治 果。随着一些具有良好耐受性的化疗药物和分子靶向药物的介入，为晚期NSCLC患者一线治疗病情得到控制后继续接受维持治疗提供了机会。对NSCLC患者，选择性地安全和耐受性良好的药物维持治疗，理论上有可能减缓疾病进展时间，改善疾病相关症状。在无严重毒性反应的情况下，维持治疗将一直进行到某个设定的时间点或是直至出现疾病进展。 维持治疗改变了目前一线治疗的模式，是一种全新的治疗理念和思路，上述的多项研究可得出对于一线化疗后取得病灶稳定或缓解的NSCLC患者，应用安全性和耐受性良好的化疗和靶向药物，如多烯紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、厄洛替尼和吉非替尼维持治疗能带来进一步的临床获益，可有效推迟疾病进展，并且安全性和耐受性也能接受，未对患者的生活质量带来明显的不利影响。 但是，维持治疗希望与问题并存，如何选择维持治疗的人群、药物及疗程，如何避免过度治疗等诸多问题仍有待级别更高的临床研究资料进一步证实，为临床医师提供更多的可靠科学数据，指导更好的将维持治疗运用于临床实践中去。