从卵巢癌到乳腺癌PARP抑制剂突破之心仍需检验

从卵巢癌到乳腺癌 PARP抑制剂突破之心仍需检验 [标签:url] [标签:科室] 摘要：多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase，PARP］通过碱基切除修复途径对DNA复制过程出现的单链损伤进行切除修复，参与DNA的复制与转录并维持基因组稳定性。 该研究比分析了PARP抑制剂Veliparib联合卡铂和紫杉醇治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌患者的 和耐受性。 多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase，PARP］通过碱基切除修复途径对DNA复制过程出现的单链损伤进行切除修复，参与DNA的复制与转录并维持基因组稳定性。 PARP抑制剂可阻断DNA损伤修复，或能增强致DNA损伤性化疗的临床活性。在临床前研究中，Veliparib增强了铂类化疗的抗 活性。 研究内容 BROCADE是一项随机对照Ⅱ期研究，纳入的局部复发或转移性乳腺癌女性均存在有害BRCA1或BRCA2胚系突变，曾接受前线化疗≤2种（不含铂类）；排除接受过其他PARP抑制剂治疗和中枢神经系统（CNS）转移。 入组290例乳腺癌患者，根据激素受体状态、前线细胞毒化疗和ECOGPS将患者分层，按照1：1：1随机分配进三个治疗组： ◆n=97，Veliparib（120mg，bid）+卡铂（AUC6）+紫杉醇（175mg/m2）； ◆n=99，安慰剂+卡铂+紫杉醇； ◆n=94，Veliparib（40mg，bid）+替莫唑胺（150-200mg/m2）。 主要终点是无进展生存，同时也评估总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、治疗耐受性和生活质量。 主要结果 本次SABCS大会上报告了Veliparib联合化疗组对比单纯化疗组的结果，两组患者的基线数据平衡。 Veliparib联合化疗组的药物暴露周期中位数为12；单纯化疗组为10。增加Veliparib对晚期乳腺癌患者的PFS、OS提升不明显，仅有ORR有显著改善。 在生存方面，Veliparib联合化疗组和单纯化疗组的PFS分别为14.1vs12.3个月（HR=0.789，p=0.231）；OS分别为28.3vs25.9个月，总生存数据还没完全成熟。 在治疗获益方面，Veliparib联合化疗组和单纯化疗组的完全缓解率分别为5.6%（n=4）vs3.8%（n=3）；客观缓解率分别为72.2%（n=52）vs57.5%（n=46）。 两组的临床获益率（第18周PFS率）分别为90.7%vs80.7%，中位持续缓解时间分别为11.7vs11.1个月。 在安全性方面，两治疗组的不良事件（AE）发生率接近，Veliparib联合化疗组的所有等级AE发生率为100%，单纯化疗组也达到97.9%；严重AE的发生率分别为34.4%vs27.1% 最常见的3~4级非血液学不良事件有：腹泻（4.3%vs7.3%）、药物过敏（5.4%vs0）、疲劳（5.4%vs8.3%）和周围神经病变（7.5%vs5.2%）。 最常见的3~4级血液学不良事件有：贫血（17.2%vs17.7%）、发热性中性粒细胞减少（8.6%vs3.1%）、白细胞减低（16.1%vs11.5%）、中性粒细胞减少（55.9%vs55.2%）和血小板减少（31.2%vs26%）。 结语 研究结果显示，Veliparib联合化疗有改善BRCA基因突变型晚期乳腺癌患者生存（PFS、OS）的趋势，但暂时没有强有力的证据。在治疗缓解方面，增加Veliparib得到了较好的ORR。而第三组Veliparib联合替莫唑胺的数据虽未揭晓，但研究者表示这一组合的 劣于卡铂+紫杉醇的化疗。 从安全性上看，增加PARP抑制剂并没有使因不良事件所致治疗中断、减量的发生率增加。 Ⅲ期研究BROCADE3正在进行中，BRCA突变型晚期乳腺癌患者能否从Veliparib联合化疗中取得生存时间的延长，还需要坚实的临床证据。