局部晚期乳腺癌的初始系统性化疗

局部晚期乳腺癌的初始系统性化疗 [标签:url] [标签:科室] 摘要：LABC患者的多模式治疗是一种联合系统性治疗、外科手术和放疗的治疗方式，在过去的20年中，人们对此已达成共识。 近期NatureReviews上发表了一篇文章，对局部晚期乳腺癌管理的现状和未来趋势做了深入分析。医脉通整理了其中局部晚期乳腺癌患者的初始系统性化疗部分，以飨读者。 文章要点 局部晚期乳腺癌（LABC）的定义可以扩展到包括能够手术的大 ，但我们通常用它指代不能手术的 LABC的治疗是一个很重要的临床问题，特别是在发展中国家和那些没有广泛开展其认知活动的国家。 实现LABC的最佳治疗需要多学科的方案和 内科、 外科及 放射科医师之间的配合。 关于LABC系统性治疗的数据很少。大部分数据来源于包括针对可以手术的大 和不能手术的局部晚期 的研究。这对于LABC的治疗来说是一个挑战。 许多新的有可能提高LABC临床预后的分子靶向药物正在进行临床试验。 尽管NeoALTTO试验取得了较好的结果，之后ALTTO试验却得到了阴性结果，这意味着可能需要重新评估病理完全缓解是否能作为乳腺癌长期预后的指标。 LABC患者的治疗 LABC患者的多模式治疗是一种联合系统性治疗、外科手术和放疗的治疗方式，在过去的20年中，人们对此已达成共识。尽管目前还没有明确的最佳口服序贯治疗方案，初始系统性治疗被认为能够获益，因为它可以使得 更易被切除，并且能在不损害生存结果的情况下提高保乳率。目前对于浸润性乳腺癌（IBC）的治疗推荐主要基于观察性研究或对局部晚期非浸润性乳腺癌的推测。然而，有研究显示不充分利用三模式治疗（系统性治疗，手术和放疗）不利于IBC患者的生存。 初始系统性化疗 有关LABC患者的系统性治疗的数据极少，并且大部分数据包括了有可切除的大 和真正的LABC患者人群的研究。因此，这些研究结果不太可能全都符合我们所说的“纯”LABC患者的情况。根据目前的指南，蒽环霉素和以紫杉烷为基础的方案是LABC的标准新辅助治疗方案。在以蒽环霉素为基础的方案中加入紫杉烷提高了病理完全缓解率和保乳率，改善了LABC患者的总生存。新辅助化疗的最佳治疗周期目前还未明确，但一般的推荐为6-8个周期。 在LABC中，蒽环霉素是否能够序贯或是与紫杉烷联合治疗还是未知数。然而，辅助研究（如BCIRG-005）显示使用蒽环霉素后序贯给予紫杉烷可以降低降低药物毒性，可能比目前的联合治疗方案更加有效。Neo-tAnGo评估了序贯予以表柔比星+环磷酰胺和紫杉烷（联合或不联合吉西他滨）在新辅助化疗中效果，结果显示在使用蒽环类药物后给予紫杉烷可提高病理完全缓解率（20%比15%，P=0.03）。亚组分析显示这种获益仅限于ER阳性的患者及3级 （有边界显著性）。在HER2阳性和HER2阴性的患者中没有观察到 上的差异。 对2周期术前化疗反应的早期评估提供了关于原发耐药性的可靠数据。GeparTrio试验中的研究者们尝试去克服化疗药物的耐药性。他们在患者使用了2周期多西他赛，阿霉素和环磷酰胺（TAC）之后对其进行重新评估。治疗无效者被随机分配到2组，一组继续使用4周期的TAC方案，另一组再使用4周期的卡培他滨和长春瑞滨（NX）。在这30%的治疗无效者中，两种方案在缓解率（通过超声评估），病理完全缓解率和保乳率上没有显著差异。然而，换用NX方案者的无病生存率和总生存率有明显提高（64，65）。值得注意的是，这项研究还分别报道了其中287例有IBC或LABC的患者的数据；IBC，LABC和可手术 患者的病理完全缓解率分别为8.6%，11.3%和17.7%（P=0.002），通过查体或超声检查来评估的总缓解率分别为71.0%，69.6%和83.4%(P<0.001)。有趣的是，2周期初始化疗后有缓解的IBC患者与无缓解的患者相比，病理完全缓解率并无显著性差异(10.2%比6.7%，P=0.712)。 此外，2周期初始化疗后有缓解的IBC患者在接受了8周期TAC化疗后，与那些仅接受6周其TAC化疗的患者相比，有出现更好的缓解率的趋势（17.2%比3.3%，P=0.103）。同样地，2周期TAC治疗后有缓解的LABC患者与无缓解者相比，可以获得更高的病理完全缓解率(17.9%比2.6%，P<0.001)。无论2周期初始治疗有无缓解，采用不同后续4周期治疗方案的LABC患者在各方面均未观察差异。在LABC和IBC患者对于新辅助化疗的反应方面也没观察到差异。除此之外，多因素分析发现 分期是病理完全缓解与否的独立预测因素。由于发生在BRCA1突变携带者中的三阴性 （TN）具有相似的临床特征和基因表达谱(如DNA双链损伤修复机制的缺陷)，理论上来说，DNA损伤 物（如铂类类似物）可能会在这类患者中有效。10个携带BRCA突变的I到III期乳腺癌患者在4周期的铂类药物新辅助化疗后进行了 切除术，在9人中观察到了病理完全缓解。 CALGB40603II期随机临床试验的结果显示，三阴性乳腺癌患者的新辅助化疗中，在每周予以紫杉烷的基础上加入卡铂（单用或与贝伐单抗联用），之后予以剂量密度的AC方案（阿霉素+环磷酰胺），可以显著提高病理临床缓解率。在紫杉烷的基础上加用卡铂（60%比44%，P=0.0018）或加用卡铂和贝伐单抗（59%比48%，P=0.0089）可以显著提高在乳腺中的病理临床缓解，而单独加用卡铂可显著提高在乳腺和腋窝处的病理临床缓解（54%比41%，P=0.0029）。值得注意的是，这个试验入组大部分病人都是II期或III期可手术的乳腺癌病人，LABC或IBC患者的结果没有单独报道。 在GeparSixto研究中，在紫杉烷和非脂质体阿霉素基础上加用卡铂（在三阴性乳腺癌中加入贝伐单抗，在HER2阳性患者中加用曲妥单抗和拉帕替尼）可以使得三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率从37.9%提高至58.7%，HER2阳性患者的病理完全缓解率从33.1%提高至36.3%。同样，这个研究并未单独报道LABC或IBC患者的数据，并且在分析时纳入了34例T4 的患者并没使预后的结果产生变化。最近发表的一份纳入了28项研究的pooled分析中包含了1598例三阴性乳腺癌患者。在这些患者中近在使用铂类治疗的患者中看到了病例完全缓解率的显著提高。 在GeparSixto试验里使用卡铂治疗的患者中，没有明确乳腺癌危险因素的患者的病理完全缓解率是40.2%，有乳腺癌家族史的患者为44.9%，携带BRCA基因突变的患者为57.9%。但病理完全缓解率的差异对于长期预后是否有影响，目前还是未知数。