胃癌化疗方案及策略进展

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其预后较差。手术完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌术后复发率高达50%～70%，5年生存率只有20%～50%，故人们一直在寻求手术以外治疗胃癌的方法以改善胃癌患者的预后。自20世纪60年代以来，化疗开始应用于胃癌，此后化疗药物及方案“此起彼伏”，然而胃癌术后辅助化疗至今仍不能令人满意。新药和新治疗策略的出现使化疗在胃癌中的应用出现新的契机。 1 胃癌化疗的演进　　1.1 胃癌化疗早期进展　　胃癌化疗开始于20世纪60年代，5Fu的研究最彻底，但单药应用效果并不满意，总反应率最高达到21%[1]。70年代联合化疗开始出现，其中 FAM(氟脲嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C)方案应用较为广泛。然而随机对照研究显示FAM、FA(5Fu、阿霉素)、单药5Fu治疗胃癌三者的反应率和生存期却无明显差别[2]。Wils等[3]发现FAMTX(氟脲嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)的反应率和中位生存期均优于FAM。FAMTX在欧美曾一时作为化疗的标准方案。　　80年代四氢叶酸钙可增强5Fu的细胞毒性作用得到了肯定，使反应率达到33%～44%，以生化调节理念为基础的化疗方案研究逐步开始。顺铂和鬼臼类药物的引用，使诸多联合化疗方案问世，如FUP(氟脲嘧啶、顺铂)、ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶)等。　　90年代 PELF(顺铂、表阿霉素、亚叶酸钙、氟脲嘧啶静脉输注)和ECF(表阿霉素、顺铂、静脉持续滴注氟脲嘧啶)为主的化疗方案兴起。和FAMTX相比，PELF能明显增加反应率，但对总生存期无明显延长。而ECF治疗胃癌的反应率和中位生存期均有提高，分别是46%和8.7个月[4]。西班牙胃肠肿瘤治疗组(TTD)的一项Ⅱ期临床试验发现单药5Fu大剂量持续静脉滴注治疗胃癌反应率可达18%，加用顺铂可使反应率达到44%，再联合应用表阿霉素并不增加反应率，而胃肠道和血液毒性却明显增加。　　就目前的Ⅲ期临床试验结果而言，与最佳支持治疗比较，化疗更有效;与单一药物化疗比较，联合化疗疗效更好;联合化疗中ECF是目前胃癌化疗最有效的方案之一。　　1.2 胃癌化疗新药进展　　近年来一些新药陆续进入临床，如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制剂、伊立替康以及奥沙利铂等。新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌，显示出较好的抗瘤活性。　　紫杉烷(taxanes)：主要通过在癌细胞分裂时与微管蛋白结合，使微管稳定与聚合，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长。包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。单药治疗总反应率在17%～29%。Kornek等[5]联合应用紫杉醇和顺铂治疗胃癌的反应率为44%，中位生存期为11.2个月。Kollmannsberger等[6]报道紫杉醇联合应用顺铂和静脉持续滴注5Fu反应率可达51%，中位生存期达14个月。Ajani JA 等在Ⅲ期临床试验(V325)中将460例有远处转移无法切除的胃癌(MGC)随机分成CF(顺铂、5Fu)和DCF(顺铂、5Fu、多西紫杉醇)组进行化疗，并于2005年ASCO会议上公布了最终结果，DCF化疗组的疾病进展时间明显延长(DCF5.6个月，CF3.7个月，P=0.0004)，反应率增加(DCF37%，CF25%，P=0.0106)，总生存期延长(危险率下降23%，P=0.00201)，二者的毒副作用无明显差别，认为DCF可以作为MGC的一线方案。德国的ThussPatience PC等[7]对90例进展期胃癌患者随机应用DF(多西紫杉醇75mg/m2，d1，5Fu 200 mg/m2，d1～21)和ECF化疗，主要的不良反应是消化道症状和中性粒细胞减少，但均可耐受。DF组和ECF组的反应率分别是37.8%和35.6%，中位生存期分别是9.5个月和9.7个月。DF应用安全，避免顺铂的应用而达到了与ECF相似的治疗效果。　　口服氟脲嘧啶新药：口服化疗的优点是可免除静脉滴注或深静脉置管及携带输液泵带来的不便。卡培他滨(CAPE，Capecitabine，Xeloda，希罗达)属5Fu前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5′脱氧氟胞苷(5′DFCR)，再经胞苷脱氨酶作用产生5′脱氧氟脲苷(5′DFUR)，在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下产生5Fu。其单药反应率可达19.4%[8]。韩国的一项II期临床试验[9] 评估了联合应用多西紫杉醇和卡培他滨的化疗疗效和安全性。32例转移或复发的胃癌患者参与了此项研究，患者在第1天应用多西紫杉醇(75 mg/m2)，第1～14天口服卡培他滨(1 000mg/m2 ，2次/日)每3周为一疗程。患者的总反应率为43.8%(95% CI：0.256～0.619)，平均有效生存期和总生存期分别为5.07月和8.4月。主要的不良反应为中性粒细胞减少症(3/4级)占9.7% ，手足综合征(2/3 级)占12.9%。认为联合应用多西紫杉醇和卡培他滨对进展期胃癌患者有效，且耐受性较好。　　替吉奥(S1、TS1)是FT207(喃氟啶)的复方口服剂，其组成比例是喃氟啶(FT207)：吉美嘧啶(CDHP)：乳清酸钾(Oxo)=1∶0.4∶1。其中CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶(DPD)的活性，阻止5Fu的降解;Oxo减少消化道反应达85%～90%。S1单药应用于化疗其反应率可高达49% [10]。日本的一项多中心研究[11]评估了S1联合顺铂在治疗晚期胃癌中的耐受性和疗效。共有42例患者应用S1(口服 80 mg/m2·d连续14d)、顺铂(70mg/m2第8d连续24h静脉滴注)。总的反应率和2年生存率分别为50%和22.9%，最常见的白细胞减少(3/4级)发生率为21.4%。Sato等[12]报道了相同的方案，总反应率高达73%。 伊立替康(irinotecan, CPT11)：伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ(TOPOⅠ)抑制剂，能使TOPOⅠ失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。1994年在日本首次上市，具有广谱抗肿瘤活性。单药应用总反应率为18.4%～43%[13] 。I/II期临床研究[14]显示联合应用伊立替康和顺铂治疗进展期胃癌，总反应率为32.5%，中位生存期为9.6个月。伊立替康的推荐剂量为60mg/m2，主要的副作用是中性粒细胞减少症、贫血和腹泻等。Kim ST等[15]认为FOLFIRI(伊立替康、5Fu亚叶酸钙)作为紫杉烷和顺铂治疗无效的二线化疗方案，缓解率达21% (95%CI：0.10～0.32)，中位生存期自FOLFIRI应用起为7.6个月。毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反应。 奥沙利铂(oxaliplatin、LOHP)：奥沙利铂是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录。De Vita F等[16]联合应用奥沙利铂、5Fu和亚叶酸钙(FOLFOX)治疗了61例进展期胃癌。第1天应用奥沙利铂，剂量为85mg/m2;亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注2h后静脉输注5Fu 400mg/m2 ，然后在22h内滴注完 5Fu 600mg/m2，连用2天。治疗总反应率达38%，中位生存期为11.2月。一多中心II期临床试验[17]联合应用伊立替康和奥沙利铂治疗进展期胃癌总反应率为50% (95%CI：0.387～0.724)，中位生存期为8.5个月。 　　2005年ASCO会议上报道了不同新药间联合应用研究结果。但均为Ⅰ/Ⅱ期临床试验成果，包括FuFoXIRI(5Fu、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康)、IP(伊立替康、顺铂)、FOLFIRI(5FU、亚叶酸钙、伊立替康)、GFLIE(吉西他滨、奥沙利铂、5Fu、亚叶酸钙)、XIROX(卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂)、DEC(多西紫杉醇、表阿霉素、卡铂)等，试验对新药联合应用时的剂量进行探索，绝大多数新药联合方案患者可以耐受，并初显疗效，但对反应率及生存期的影响尚需进一步临床研究。 ${FDPageBreak}　　2 胃癌的化疗策略发展 　　当胃癌病灶无法切除时，姑息性化疗可能改善患者的生存质量，使患者受益。如胃癌病灶有完全切除的可能，化疗药物也有其应用的理由。临床上主要的策略有辅助化疗、新辅助化疗、辅助性放化疗。 　　2.1 辅助化疗 微小亚临床转移灶是胃癌术后复发的根源，理论上辅助化疗可以清除残存肿瘤细胞，起到预防肿瘤复发和转移的作用。胃癌术后辅助性化疗虽被广泛应用，但仍存争议，其主要弊端是如果切除完全，则应用辅助化疗不但无益，反而增加了患者的痛苦和经济负担。胃癌术后辅助化疗的第一个荟萃分析[18]发现辅助化疗并不延长患者生存期(OR 0.88，95%CI：0.78～1.08)。1999年Earle等[19]对13个非亚洲的临床试验进行荟萃分析，认为辅助化疗有微小作用(OR 0.88，95%CI：0.66～0.97)。进一步分析认为淋巴结阳性的患者更能?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html " target="_blank" class=blue>痈ㄖ浦谢褚妗５?002年，Hu等[20]分析了14个辅助化疗临床试验，认为辅助化疗效果肯定(OR 0.56，95%CI：0.40～0.79)。造成荟萃分析结果差异的原因除化疗途径、地域因素外，纳入荟萃分析的文献质量通常也有很大影响，而且有些最新的研究结果可能并未纳入其中。因此，所有荟萃分析都无充分的理由把辅助化疗作为胃癌治疗的常规疗法。辅助性化疗疗效期待较大的Ⅲ期临床随机试验加以验证。 　　2.2 新辅助化疗 根治胃癌关键在于完全切除，新辅助化疗可以在最早期杀死或抑制肿瘤细胞的扩散，并降低肿瘤分期，从而可以增加完全切除的几率，增加患者的预后生存期。 　　自1989年Willke报道新辅助化疗用于治疗胃癌后，此方法备受关注。Marcus等 [21]联合应用伊立替康和顺铂进行术前辅助化疗，可以降低局部进展期胃癌的分期。术前通过CT、EUS、腹腔镜进行分期，局部进展期的22例胃癌患者(4例T3N0，18例T3N1)行2个周期的伊立替康(75mg/m2)和顺铂(25mg/m2)术前化疗。22例患者中17例行根治性手术，2例姑息性切除术。平术后病理分期16%T3(术前85%)。ⅢA期手术前后分别占70%、37%。作者认为以CPT11为基础的化疗方案可以降低局部进展期胃癌的分期。 　　但Hartgrinnk等[22]的随机对照研究表明应用FAMTX新辅助化疗并无益于患者。59例患者中29例术前应用FAMTX化疗，30例单行手术作为对照，两者的切除率相同，但中位生存期FAMTX化疗组和对照组却分别为18个月和30个月。 　　2005年美国临床肿瘤学会公布了辅助性胃癌全身化疗(MAGIC)试验最终结果。MAGIC试验是第一个评价胃癌围手术期化疗效果的大规模随机临床试验。在这项多机构参与的试验中，503例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者随机接受了外科手术、手术+手术前后各3个周期ECF的化疗。与外科手术组比较，化疗+手术组术中可见肿瘤体积更小，术后病理分期大部分为T1和T2，完全切除率也较高(79%vs69%，P=0.018)。手术+化疗组患者的疾病无进展时间明显延长(P=0.0001，危害比=0.66;95%CI：0.53～0.81)，5年生存率明显提高(36%vs 23%)。 　　2.3 辅助性放化疗 对于术后有复发高危因素或未能完全切除的胃癌患者，术后辅助放化疗能消灭已知的肿瘤病灶，提高局部控制率，延长生存期。有些药物如氟尿嘧啶、顺铂等本身为放射线增敏剂，可增加放疗的局部作用。 　　英国胃癌研究组随机对照研究了术后放疗疗效[23，24]。153例患者术后行放射治疗(25次/人，总剂量共4 500Gy)，145例患者单行手术作为对照。5年生存率对照组为20%，辅助放疗组仅有12%。在此以后的临床研究也一致认为辅助性放疗不会延长胃癌术后患者的生存期。 　　由于术后单行放疗或化疗的疗效均不肯定， 而且术后联合应用放化疗治疗食管癌有效。人们便探索辅助性放化疗治疗胃癌的疗效。在SWOG9008/INT0116研究中，Macdonald等[25]将566例无转移胃癌患者随机分成手术组和术后放化疗组(照射区域为瘤床+区域淋巴结引流区，45Gy/25Fx;化疗应用4周期的5Fu+CF，1次/月)，随访3年，结果显示辅助放化疗组的生存期明显较单手术组延长(36月vs 27月，P=0.005)，复发相对危险率明显减少(1.0 vs 1.52，P=0.001)。局部区域复发率在单纯外科组较高，远处转移两组差异不显著，辅助性放化疗主要延长了局部区域高危胃癌患者的生存期。自SWOG9008/INT0116研究结果公布以来，北美一些国家把辅助性放化疗作为标准治疗方案。但是该研究有54%患者手术根治不足D1，外科不完全切除明显影响了生存期。欧洲和日本学者多认为辅助性放化疗并不能够弥补因外科切除不完全而致的不足，评价辅助性放化疗的疗效应通过设计更严格的临床研究证实。辅助性放化疗的耐受性不佳可能和放射区域较大有关。术后辅助性放化疗引起的迟发性肾脏毒性也应该引起重视。基于SWOG9008/Intergroup0116试验研究结果，临床实践指南[26]推荐D2根治性手术失败者和病灶并未完全切除者术后可应用辅助性放化疗。Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者行淋巴结Dl 或D2根治术后，如切除完全(R0)，则不宜应用辅助性放化疗。 　　新辅助化疗、辅助放化疗、新辅助化疗和术前放疗的联合应用成为胃癌治疗的新策略，并取得一定疗效。Ajani等[27]设计了术前化疗，然后放疗，最后手术的“三步”治疗胃癌的策略对胃癌患者有益。 　　3 展望 　　随着对胃癌的深入研究和化疗药物的研制开发，新化疗策略和新化疗药物已经显示出其较好的治疗前景，并正在通过Ⅲ、Ⅳ期临床的验证。 　　生物靶向药物治疗实体瘤也成为热点，并在乳腺癌、结肠癌的治疗中显示出低毒和高效的特点。已有动物实验证明了生物靶向药物对胃癌细胞的抑制作用，但临床研究还很少。抗HER2单克隆抗体类(CH401)、表皮生长因子抑制剂(cetuximab)和血管内皮生长因子抑制剂(bevacizumab)等将有可能用于胃癌的治疗。 　　未来临床研究的另一主要目标是获得可以判断预后的标记物。从而制定符合个体差异的辅助化疗及新辅助化疗方案。通过生化技术研究抗肿瘤药物分子作用机制，可能判断治疗的敏感性。可以想象，随着对肿瘤生物学的深入认识，胃癌的化学治疗将更有效，未来的化疗方案将会因人而异，治疗不足或治疗过度的现象将消失。