晚期乳腺癌全程管理治疗模式下的XBasedX策略

晚期乳腺癌全程管理治疗模式下的“X Based X”策略 [标签:url] [标签:科室] 摘要：由于晚期乳腺癌患者大多在辅助治疗阶段已经接受了蒽环类及紫杉类的化疗，因此，“XBased”方案在这类患者中很有应用前景，“XBasedX”策略更是符合乳腺癌的全程管理理念，力求为晚期患者带来最大的生存获益。 晚期乳腺癌的治疗目的主要是缓解患者症状，提高生活质量，延长患者生存期。提倡采用全程管理治疗模式，即选择最佳的一线治疗，在6~8个周期治疗有效后，采取维持化疗以延缓疾病进展，取代“停止治疗，等待进展”的传统模式，直至疾病进展后开始二、三线治疗。 一线治疗方案的选择 根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2011年发表在《中华医学杂志》上的《复发转移乳腺癌化学治疗基本原则》，对于辅助治疗仅用过内分泌治疗或其他未用过化疗的患者，可以选择CMF方案或蒽环类为主的AC（EC）或FAC（FEC）方案；而对于蒽环类药物失败的转移性乳腺癌，首选卡培他滨联合多西他赛的XT方案，或者吉西他滨联合紫杉醇的GT方案。 事实上，蒽环类药物已经普遍用于乳腺癌的辅助治疗，并且由于其特有的累积性心脏毒性，以蒽环类为主的方案在晚期疾病的治疗中机会并不多。2010年ESMO年会上报告显示，蒽环类在晚期乳腺癌治疗中的应用比例正逐渐下降，从2002年的41%下降到2009年的21%；而新型药物卡培他滨近年来越来越得到重视，应用比例从3%升至20%。从2013年开始，蒽环类加紫杉类的AT方案不再被NCCN指南推荐用于晚期乳腺癌。 目前，对于含紫杉类的联合方案，仅有XT和GT方案有明显生存获益证据。在包括511例接受过蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者的III期研究中，XT联合方案相比单独多西他赛不仅有更高的缓解率和更长的至进展时间（TTP），而且显著延长了患者的总生存（14.5个月vs11.5个月，P<0.01）。 XT方案的安全性也很好，除胃肠道反应及手足综合症有所增多之外，肌痛、关节痛和中性粒细胞减少性发热均较单药组明显减少。GT方案也有生存获益，然而该方案的不良反应更常见，尤其以3/4级中性粒细胞减少为代表的血液学毒性发生率更高，因此从安全性角度，限制了该方案的应用。 对于紫杉类治疗失败的患者，一项Ⅱ期研究显示，卡培他滨联合长春瑞滨（XN）一线治疗的总临床获益率可达90%，并且安全性好，可以考虑应用。 对适合的患者采用单药治疗 临床上对于疾病进展缓慢、 负荷小、一般情况差、老年患者，或者既往联合化疗失败的晚期患者可以考虑应用单药化疗。单药化疗的毒性小，利于长期用药。有研究将卡培他滨单药与经典的CMF联合方案相比较，一线治疗复发转移性乳腺癌，结果显示二者的PFS相当（6个月vs7个月，P=0.2），而卡培他滨单药组的OS明显延长（22个月vs18个月，P=0.02），可见在适合的患者卡培他滨单药一线治疗可以有好的生存获益。 维持治疗的药物 晚期乳腺癌很难治愈，需要采取“细水长流、延年益寿”的策略，经过最佳的一线治疗获得缓解的患者应考虑合理的维持治疗。目前，维持化疗有三种模式：原方案治疗至未进展，毒性可耐受时，继续原方案维持治疗；若患者不能耐受药物毒性时，用原方案中一种药物维持；换药维持。原方案维持治疗的患者常因药物不良反应而无法坚持化疗，但换药治疗目前尚无证据支持。因此，选择原方案中的一个单药维持是更优化的选择。 但并不是所有单药均适用于维持治疗。维持治疗的理想药物，应该是单药治疗有效、相对低毒，并且便于长期使用。GEICAM2001-01研究在A→T方案一线治疗后采用脂质体多柔比星（PLD）维持治疗，结果延长了患者的TTP，但考虑到PLD的给药途径、使用难易和价格等因素，很难在临床上广泛使用。AT/ET化疗后以紫杉醇维持治疗则未能证实有生存获益。 Oostendorp等人在一篇综述中比较了卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和PLD4种单药对晚期乳腺癌的疾病控制率，发现存在显著差异，卡培他滨的平均疾病控制率最高，之后依次为长春瑞滨、PLD、吉西他滨。另有研究比较单药化疗的毒性，显示卡培他滨的血液学不良反应相比吉西他滨明显减少，中性粒细胞减少发生率为5.2%vs35.4%。在蒽环类、紫杉类治疗后改为卡培他滨单药治疗的患者，疲劳、腹泻等各种不良反应均明显减少，生活质量显著提高。 另外据Górna？等人的调查显示，相对静脉化疗，患者更愿意选择口服化疗。因此，本着高效、低毒、方便的原则，卡培他滨是维持用药的一种理想选择。 全程管理模式下“XBasedX”优化策略探讨 基于XT、XN、卡培他滨单药一线化疗以及卡培他滨在维持治疗中的出色表现，“XBasedX”方案（即卡培他滨为基础的联合化疗继以卡培他滨单药维持治疗）成为晚期乳腺癌治疗的合理选择，在晚期乳腺癌研究中备受关注。 我国军事医学科学院附属医院在国内最先探讨了转移性乳腺癌单药维持治疗的 ，纳入64例在XT/XN方案一线或二线治疗获得缓解或疾病稳定后以卡培他滨单药维持治疗的转移性乳腺癌患者，结果显示中位TTP为4.4个月（95%CI，3.4~5.4），客观缓解率（ORR）为5.1%（95%CI，3.9%~6.3%），血液学毒性事件较之前的联合治疗明显减少，证实卡培他滨是维持治疗的一个低毒有效的选择。 中国医学科学院 医院开展的一项随机对照研究则直接比较了XTvsXN一线化疗，继以卡培他滨单药维持治疗的 ，发现XT-X相较XN-X方案明显延长PFS，XT的神经毒性及手足综合症较XN常见，但总体耐受性好，毒性可控，提示XT-X方案更适于转移性乳腺癌的一线治疗，而XN-X方案适合紫杉类治疗失败或不耐受的晚期患者。 中国抗癌协会临床 学会（CSCO）发起一项大型前瞻性多中心临床研究，进一步评估“XBasedX”方案的 和安全性。研究的中期数据显示，卡培他滨联合化疗最佳 ORR达42.41%。X-Based治疗总人群中，约90%的患者未进展，约74%患者进入卡培他滨维持治疗。 截至2014年4月，近80%的患者维持治疗时间已经达到或者超过5~6周期，卡培他滨联合及维持化疗阶段中位PFS已达12.3个月。比较XT与XN方案，两方案的 相当（ORR，45.87%vs45.51%；P=0.2785），XT方案进入维持化疗的患者比例更高（81.51%vs79.29%，P=0.0002）；XT-X方案较XN-X方案PFS显著延长（14.4个月vs9.8个月，HR=1.860，图1） 这一结果主要与XT-X方案维持化疗阶段PFS显著延长（12.2个月vs6.6个月，P<0.0001）相关；亚组分析显示，在绝经前亚组和TNBC亚组，XT-X方案和XN-X方案PFS无显著差异，而在其他亚组，XT-X方案的PFS均有显著优势，包括有紫杉类化疗史的患者。 综上所述，由于晚期乳腺癌患者大多在辅助治疗阶段已经接受了蒽环类及紫杉类的化疗，因此，“XBased”方案在这类患者中很有应用前景，“XBasedX”策略更是符合乳腺癌的全程管理理念，力求为晚期患者带来最大的生存获益。XT-X与XN-X均是 较好的化疗方案，XT-X的总体耐受性更好，更有生存优势。另外，正在进行的晚期乳腺癌维持治疗剂量研究项目（ML28898）已经在探讨卡培他滨维持治疗的标准剂量与节拍化疗，未来“XBasedX”策略可能得到进一步优化。