晚期乳腺癌内分泌耐药的挑战从PALOMA

晚期乳腺癌内分泌耐药的挑战—从PALOMA [标签:url] [标签:科室] 摘要：内分泌耐药是乳腺癌治疗面临的困境之一，大量的基础实验深入研究了原发性和获得性内分泌抵抗的机制，但临床中针对这些机制对抗内分泌耐药的努力大多都宣告失败。 激素受体阳性（HR+）乳腺癌在整个乳腺癌中占有重要地位。近几十年来，内分泌治疗的崛起和发展均重塑了乳腺癌的治疗模式。尽管 显著，但晚期乳腺癌仍然不可治愈。 内分泌耐药是乳腺癌治疗面临的困境之一，大量的基础实验深入研究了原发性和获得性内分泌抵抗的机制，但临床中针对这些机制对抗内分泌耐药的努力大多都宣告失败。 过去的几年里，成功的案例了了。其中已获批准的mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂依维莫司联合依西美坦，可应用在非甾体类芳香化酶抑制剂经治失败的HR+乳腺癌。不久前，基于开放标签的Ⅱ期随机试验PALOMA-1结果，Palbociclib获批可以与来曲唑联合，作为内分泌耐药后的一线治疗方案。 PALOMA-3研究 PALOMA-3是一项全球性、随机双盲安慰剂对照临床研究，实验组为Palbociclib联合氟维司群，对照组为安慰剂联合氟维司群。该研究比较两干预组在HR+/HER2-内分泌耐药晚期乳腺癌患者中的 。由于Palbociclib+氟维司群组在延长PFS上效果显著，该研究被提前终止。最终的研究结果证实了Palbociclib+氟维司群的安全性和有效性，以及之前在PALOMA-1研究中发现的Palbociclib副作用。目前，Palbociclib已经被美国FDA批准与氟维司群联合，用于HR+内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者。 与PALOMA-1侧重于绝经后乳腺癌患者不同，PALOMA-3的研究对象不仅包括绝经前和围绝经期女性，还包括曾服用戈舍瑞林的女性。 目前PALOMA-3研究中位随访时间8.9月。在中位无进展生存期（PFS）方面，Palbociclib+氟维司群PFS为9.5个月，而安慰剂+氟维司群组PFS仅有4.6个月，差异明显。Palbociclib在临床亚组中仍表现出较好的PFS获益。最常见3-4级不良事件是中性粒细胞减低，贫血和白细胞下降。这些不良事件的发生与骨髓CDK4/6抑制的非细胞毒效应相一致。 雌激素受体阳性可预测 临床前研究表明，对于Palbociclib在乳腺癌疗中治 果，最重要预测指标就是雌激素受体阳性。到目前为止，包含Palbociclib在内的CDK4/6抑制剂（Abemaciclib、Ribociclib）相关临床数据已经证实了这一点。 与内分泌抵抗相关的标志物包括：雌激素受体表达水平，PI3K在循环 DNA中的初始突变情况。一项名为BELLE-2的Ⅲ期研究比较了PI3K抑制剂Buparlisib联合氟维司群在HR+内分泌抵抗晚期乳腺癌患者中的 。该研究发现，与患者总体相比，那些入组时ctDNA检测到PI3K突变的患者可以从Buparlisib+氟维司群的治疗中取得更为显著的临床获益。 CDK4/6抑制剂不断累积的新成果提示，阻断细胞周期D1/CDK4/6/Rb通路是控制雌激素受体阳性乳腺癌的关键所在。这当然包括那些依赖于雌激素受体信号通路的 亚型，同时也适用于内分泌治疗抵抗的 亚型。 值得注意的是，雌激素受体抵抗牵涉的多种机制，比如肽生长因子、酪氨酸激酶激活（HER途径）、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子受体等等，全都汇聚在CDK4/6通路，这可能是CDK4/6抑制剂具有显著活性的原因之一。 在PALOMA-1和PALOMA-3研究中，晚期乳腺癌患者临床获益率相当高，分别达到81％、67％。目前，Palbociclib对患者总体生存影响的最终结果还不得而知，需要进一步随访来确定该药对生存获益的贡献。